Κίτρινη κάρτα

Η Φαρμακοεπαγρύπνηση ως μοναδικό εργαλείο ελαχιστοποίησης του κινδύνου από φαρμακευτικά προϊόντα

Για να αντιληφθεί οποιοσδήποτε τι είναι η φαρμακοεπαγρύπνηση, που τόσο μας απασχολεί, θα πρέπει να αντιληφθεί ότι το φάρμακο είναι ένα προϊόν εξαιρετικά υψηλής σημασίας, για κάποιους συγκεκριμένους ανθρώπους, αλλά και πηγή προβλημάτων για κάποιους άλλους. Ως φάρμακο ορίζεται κάθε χημική ουσία που χρησιμεύει στη διάγνωση (διάφορα διαγνωστικά τεστ), πρόληψη (εμβόλια, οροί κλπ) ή θεραπεία νόσων (φάρμακα, χημειοθεραπευτικά μέσα κλπ.).

Κάθε φαρμακευτικό προϊόν, πρέπει να καλύπτει 4 προϋποθέσεις.

Πρέπει να είναι:

α. Δραστικό. Πρέπει δηλαδή να είναι σε θέση να θεραπεύει ή να προστατεύει, όπως δηλώνει

β. Ασφαλές. Πρέπει δηλαδή να μην έχει, όσο είναι δυνατόν ανεπιθύμητες δράσεις ή επισφαλείς αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, τροφές κλπ.

γ. Κατάλληλο. Πρέπει δηλαδή να είναι δυνατόν να χορηγηθεί στους ανθρώπους, σε μια μορφή που να είναι εύληπτη, σταθερή και σε κατάλληλη ποσότητα κάθε φορά

δ. Προσβάσιμο. Πρέπει δηλαδή η τιμή του να είναι κατάλληλη για να μπορεί να αγοραστεί, και φυσικά να φτάσει στα χέρια του καταναλωτή.

Για να ικανοποιηθούν τα παραπάνω κριτήρια υπάρχουν οι «Ρυθμιστικοί Οργανισμοί», σε Εθνικό, σε Ευρωπαϊκό και σε Παγκόσμιο επίπεδο. Οι οργανισμοί αυτοί από το 1990 ακολουθούν συγκεκριμένους κανόνες, οι οποίοι δημιουργήθηκαν ως αποτέλεσμα συνεργασίας του φορέα που ονομάζεται Οργανισμός της Διεθνούς Διάσκεψης για την Εναρμόνιση (International Conference of Harmonization, ICH).

Οι κανόνες αυτοί διέπουν την ανάπτυξη και την κυκλοφορία όλων των φαρμάκων στον πολιτισμένο κόσμο και δημιουργήθηκαν για την εξασφάλιση του βέλτιστου αποτελέσματος.

Έτσι προβλέπονται προκλινικές μελέτες, που περιλαμβάνουν αυτές των ποιοτικών χαρακτηριστικών του σκευάσματος (ποσότητα, καθαρότητα, σταθερότητα κλπ.), μελέτες φαρμακολογικές (πειράματα σε πειραματόζωα, κύτταρα, ιστούς που αναδεικνύουν τη θεραπευτική αξία του προϊόντος), μελέτες τοξικολογικές (πειραματόζωα κλπ.) που τεκμηριώνουν την ασφάλεια και μελέτες επίπτωσης στο περιβάλλον.

Στη συνέχεια ακολουθούν τρεις φάσεις κλινικών μελετών, δηλαδή μελετών σε ανθρώπους.

Στην πρώτη φάση (φάση Ι), το προϊόν, σε διάφορες περιεκτικότητες και δόσεις χορηγείται σε μικρό αριθμό υγειών εθελοντών και μελετάται η πορεία του φαρμάκου στον οργανισμό (απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός, απέκκριση κλπ.), η συγκέντρωση του φαρμάκου και των μεταβολιτών του στο πλάσμα των εθελοντών, στη διάρκεια του χρόνου, και βρίσκεται το βέλτιστο δοσολογικό σχήμα.

Στη δεύτερη φάση (φάση ΙΙ), το προϊόν χορηγείται σε μικρό αριθμό ασθενών και καταγράφεται η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια, συγκριτικά με άλλη ομάδα ασθενών που έχει λάβει πλασματικό φάρμακο (placebo). Οι ασθενείς, επιλέγονται με κριτήρια (απαλλαγμένοι άλλων νόσων, θεραπειών κλπ.), τυχαιοποιούνται και κανείς (ούτε ο ασθενής, ούτε ο γιατρός), γνωρίζει ποιος έλαβε δραστικό προϊόν ή placebo. Στο τέλος της μελέτης ανοίγουν τα αρχεία και βλέπουμε ποιος έλαβε τι. Αυτή η τυφλοποίηση (blinding), εξασφαλίζει την αντικειμενικότητα της μελέτης). Αν η μελέτη αυτή τελεσφορήσει, τότε συνεχίζουμε την έρευνα στην επόμενη φάση.

Στην Τρίτη αυτή φάση(φάση ΙΙΙ), το προϊόν χορηγείται σε περισσότερους ασθενείς και σε περισσότερα του ενός κέντρα, με τον ίδιο τρόπο (διπλή, τυφλή, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη).

Αν όλα πάνε καλά, σε όλες τις φάσεις, τότε η κατασκευάστρια εταιρεία καταθέτει πλήρη φάκελο στις ρυθμιστικές αρχές για να πάρει άδεια κυκλοφορίας.

Η διαδικασία της έγκρισης, στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ), περιλαμβάνει δύο φάσεις (180 και 120 ημερών), με ένα κενό όπου η Εταιρεία πρέπει να απαντήσει στα ερωτήματα που έχουν προκύψει από τους αξιολογητές μετά την πρώτη μελέτη του φακέλου των 180 ημερών.

Κάθε φάκελος μελετάται από δύο διαφορετικές χώρες μέλη του ΕΜΑ, ανεξαρτήτως, και τα συμπεράσματα και των δύο κατατίθενται στην ειδική Eπιτροπή Φαρμάκων Ανθρώπινης χρήσης (CHMP). Η ολομέλεια της επιτροπής (30 εθνικοί αντιπρόσωποι) ψηφίζει και το φάρμακο εγκρίνεται ή απορρίπτεται. Η τελική εισήγηση κατατίθεται στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή και αυτή δίνει την τελική άδεια κυκλοφορίας.

Το φάρμακο που εγκρίνεται έχει τη δυνατότητα να κυκλοφορήσει σε όλες τις χώρες της ΕΕ.

Όπως λοιπόν βλέπουμε η διαδικασία είναι μακρόχρονη, κοστοβόρα και λεπτομερής. Παρόλα αυτά υπάρχει η περίπτωση λάθους. Το λάθος μπορεί να προκύψει για διάφορους λόγους, και ο κυριότερος είναι η επιλογή των ασθενών που θα λάβουν τη νέα θεραπεία. Όπως είδαμε οι ασθενείς επιλέγονται με κριτήρια και δεν είναι ο μέσος ασθενής.

Χρειάζεται λοιπόν το φάρμακο να εποπτεύεται συνεχώς, διότι οι ασθενείς στην κοινότητα ενδέχεται να πάσχουν από περισσότερα νοσήματα, να λαμβάνουν περισσότερες θεραπείες, να κάνουν ειδική διατροφή ή να χρησιμοποιούν ουσίες (οινόπνευμα, καφές, καπνός κλπ.), που ενδέχεται να αλλάζουν το θεραπευτικό αποτέλεσμα ή να πολλαπλασιάζουν τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων δράσεων.

Η έρευνα λοιπόν του φαρμάκου δεν τελειώνει με την άδεια, αλλά συνεχίζει σε αυτό που ονομάζουμε τέταρτη φάση (φάση IV), και η οποία γίνεται, κυρίως, μέσω του συστήματος της φαρμακοεπαγρύπνησης.

Η φαρμακοεπαγρύπνηση είναι η διαδικασία εκείνη όπου, κάθε μη αναμενόμενο συμβάν (σύμπτωμα, θάνατος, μη αποτελεσματικότητα) καταγράφεται και αναφέρεται στον Εθνικό Ρυθμιστικό Οργανισμό (για τη Χώρα μας ο ΕΟΦ), ο οποίος ενώ το επεξεργάζεται το αναφέρει και σε ειδικό φορέα της ΕΕ (EudraVigilance), με αναφορά στον ΕΜΑ (σχετική επιτροπή η PRAC), και όλες οι αναφορές καταλήγουν σε ειδικό κέντρο στην Ουψάλα της Σουηδίας (UMC). Εκεί γίνεται στατιστική επεξεργασία του συνόλου των αναφορών και εμφανίζεται η συσχέτιση των δεδομένων καθώς και η συχνότητα και η σοβαρότητα εμφάνισης της ανεπιθύμητης δράσης. Ουδείς είναι σε θέση να προβλέψει τις ανεπιθύμητες, ούτε ο θεράπων ούτε άλλος ειδικός, διότι πολλές είναι αποτέλεσμα μηχανισμών δράσης, που για ένα νέο και άγνωστο φάρμακο είναι εντελώς άγνωστες σε οποιονδήποτε.

Η αναφορά της ανεπιθύμητης γίνεται με ένα «εργαλείο» που ονομάζεται «κίτρινη κάρτα». Η κίτρινη κάρτα υποβάλλεται και ηλεκτρονικά, μέσω του ιστοτόπου του ΕΟΦ. Παλαιότερα κίτρινη κάρτα είχε τη δυνατότητα να συντάξει μόνον ο θεράπων ιατρός ή άλλος, σχετικός επαγγελματίας υγείας (φαρμακοποιός). Επειδή όμως, και για διάφορους λόγους, υπήρχε μεγάλη υποαναφορά ανεπιθύμητων (1-10%), θεσπίστηκε νέα νομοθεσία, όπου την ανεπιθύμητη δικαιούται να την αναφέρει οποιοσδήποτε.

Γνωρίζουμε από πολλά παραδείγματα ότι οι ανεπιθύμητες δράσεις των φαρμάκων είναι η αιτία θανάτων, αναπηρίας και σοβαρής νοσηρότητας.

Τα σημαντικότερα τραγικά παραδείγματα που μας οδήγησαν στην ανάγκη θεσμοθετημένης φαρμακοεπαγρύπνησης, είναι αυτά της Θαλιδομίδης, της Διαιθυλσυλβιστρόλης και της Ροφεκοψίμπης.

Η θαλιδομίδη, ένα ήπιο ηρεμιστικό, χρησιμοποιήθηκε ευρύτατα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της εγκυμοσύνης του πρώτου τριμήνου. Η χρήση του οδήγησε σε έξαρση εμφάνισης φωκομέλειας σε μεγάλη μερίδα του πληθυσμού στις αρχές της δεκαετίας του 60 και επέβαλε τη θεσμοθέτηση ειδικών μελετών ασφάλειας κατά την κύηση.

Η Διαιθυλσυλβιστρόλη, είναι συνθετικό οιστρογόνο που χρησιμοποιήθηκε στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή τη δεκαετία του 70. Η χρήση της οδήγησε σε εμφάνιση καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, στα θήλεα έμβρυα σε ηλικία 18 ετών. Αυτό ήταν μια δύσκολη και αναπάντεχη ανεπιθύμητη που επηρέαζε το κύημα χρόνια μετά.

Η Ροφεκοξίβη ήταν αντιφλεγμωνώδες με στοχευμένη αναστολή της COX2. Η εξειδίκευση αυτή έδινε το πλεονέκτημα της γαστρεντερικής ασφάλειας, που τόσο ταλαιπωρεί τους χρόνιους χρήστες αντιφλεγμονωδών (ρευματοπαθείς κλπ.). Η ευρεία χρήση του προκάλεσε χιλιάδες θανάτους, διότι φάνηκε 10 χρόνια μετά ότι προκαλεί στεφανιαία επεισόδια και θανάτους από εμφράγματα και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια.

Η εξασφάλιση της ορθής χρήσης στον γενικό πληθυσμό, σε βάθος χρόνου, απαιτεί συνεχή ανατροφοδότηση από την «συμπεριφορά» του φαρμάκου στην κοινότητα, όπως αυτή διαπιστώνεται από την συνεχή τροφοδότηση με στοιχεία (αυθόρμητη αναφορά ανεπιθύμητης – υποβολή κίτρινης κάρτας), αλλά και από συντονισμένες δράσεις των υγειονομικών όπως είναι η ενεργητική αναζήτηση αναφορών στο διαδίκτυο (datamining–εξόρυξη δεδομένων), η δημιουργία μεγάλων βάσεων δεδομένων με όλα τα στοιχεία ανά πολίτη (bigdata), και ο σχεδιασμός κλινικών μελετών παρατήρησης, μετά από υποψία εμφάνισης ανεπιθύμητης υπό συνθήκες (αλληλεπίδραση, ηλικιακές ομάδες, ομάδες ασθενών συγκεκριμένης συννοσηρότητας κλπ.).

Η φαρμακοεπαγρύπνηση λοιπόν και κυρίως για προϊόντα που κυκλοφορούν με έκτακτη άδεια υπό όρους και για επείγουσες καταστάσεις, πολύ πριν ολοκληρωθούν οι διαδικασίες, αποτελεί το μοναδικό εργαλείο που υπάρχει, για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων και τη μεγέθυνση της ωφέλειας από το κάθε φάρμακο.