Αναφορά περίπτωσης (case report)

Michael Mörz Ινστιτούτο Παθολογοανατομίας «Georg Schmorl», Επαρχιακό Νοσοκομείο Dresden-Friedrichstadt, Friedrichstrasse 41, 01067 Δρέσδη – Γερμανία ; michael.moerz@klinikum-dresden.de

 

Περίληψη:

Η παρούσα έκθεση παρουσιάζει την περίπτωση ενός 76χρονου άνδρα με νόσο του Πάρκινσον,  ο οποίος πέθανε τρεις εβδομάδες μετά τον τρίτο του εμβολιασμό κατά της COVID-19.

Ο ασθενής εμβολιάστηκε για πρώτη φορά τον Μάιο του 2021 με το εμβόλιο του φορέα ChAdOx1 nCov-19 ( Astra Zeneca) και ακολούθησαν δύο δόσεις του εμβολίου mRNA BNT162b2 ( Pfizer BioNTech )  τον Ιούλιο και τον Δεκέμβριο του 2021.

Η οικογένεια του θανόντος ζήτησε νεκροψία λόγω διφορούμενων κλινικών συμπτωμάτων  πριν από το θάνατο. Η νόσος του Πάρκινσον  επιβεβαιώθηκε από την νεκροψία.

Επιπλέον, βρέθηκαν  εμφανή σημεία πνευμονίας από εισρόφηση και εικόνα γενικευμένης  αρτηριοσκλήρωσης. Ωστόσο, οι ιστοπαθολογικές αναλύσεις του εγκεφάλου αποκάλυψαν ευρήματα χωρίς προηγούμενη κλινική υποψία, συμπεριλαμβανομένης της οξείας αγγειίτιδας (κυρίως λεμφοκυτταρικής) καθώς και της πολυεστιακής νεκρωτικής εγκεφαλίτιδας αγνώστου αιτιολογίας με έντονη φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένης της αντιδραστικής γλοίας και της λεμφοκυτταρικής αντίδρασης. Στην καρδιά υπήρχαν σημεία χρόνιας μυοκαρδιοπάθειας καθώς και ήπιας οξείας λεμφο-ιστιοκυτταρικής μυοκαρδίτιδας και αγγειίτιδας. Αν και δεν υπήρχε ιστορικό COVID-19 για αυτόν τον ασθενή, πραγματοποιήθηκε ανοσοϊστοχημεία για αντιγόνα SARS-CoV-2 (πρωτεΐνης ακίδας και νουκλεοκαψιδίου).

Παραδόξως, ανιχνεύτηκε μόνο πρωτεΐνη ακίδα αλλά καμία πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου δεν μπόρεσε  να ανιχνευθεί στις εστίες της φλεγμονής τόσο στον εγκέφαλο όσο και στην καρδιά, ιδιαίτερα στα ενδοθηλιακά κύτταρα των μικρών αιμοφόρων αγγείων. Δεδομένου ότι δεν μπορούσε να ανιχνευθεί πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου, η παρουσία πρωτεΐνης ακίδας πρέπει να αποδοθεί στον εμβολιασμό και όχι σε ιογενή λοίμωξη. Τα ευρήματα επιβεβαιώνουν προηγούμενες αναφορές για εγκεφαλίτιδα και μυοκαρδίτιδα που προκαλούνται από γονιδιακά εμβόλια COVID-19.

 

Λέξεις-κλειδιά:

Εμβολιασμός κατά COVID-19, νεκρωτική εγκεφαλίτιδα, μυοκαρδίτιδα, ανίχνευση πρωτεΐνης ακίδας, ανίχνευση πρωτεΐνης νουκλεοκαψιδίου, νεκροψία

1.Εισαγωγή

Η εμφάνιση του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου με λοίμωξη από  κορωνοϊό 2 (SARS-CoV-2) το 2019 με την επακόλουθη εξάπλωση παγκοσμίως της COVID-19 δημιούργησε μια αντιληπτή ανάγκη για ανάσχεση της έξαρσης της πανδημίας COVID-19 μέσω της ταχείας ανάπτυξης και παραγωγής εμβολίων. Οι πρόσφατες εξελίξεις στη γενετική  διευκόλυναν στρατηγικές βασισμένες σε γονίδια για τη δημιουργία αυτών των νέων εμβολίων, συμπεριλαμβανομένων των μη μεταγραφόμενων ιικών φορέων με βάση το DNA και των εμβολίων που βασίζονται σε mRNA, τα οποία αναπτύχθηκαν περαιτέρω σε ένα εξαιρετικά  συντομευμένο χρονοδιάγραμμα [1-4].

Η διαδικασία καταχώρισης χρήσης έκτακτης ανάγκης του ΠΟΥ (EUL), η οποία καθορίζει την έγκριση των φαρμακευτικών προϊόντων με βάση στοιχεία ποιότητας, ασφάλειας, αποτελεσματικότητας και απόδοσης [5], επέτρεψε την κυκλοφορία αυτών των εμβολίων μόλις 1-2 χρόνια μετά την έναρξη των ερευνών ανάπτυξης . Τα δημοσιευμένα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών φάσης 3 περιέγραψαν μόνο μικρό αριθμό σοβαρών παρενεργειών [2,6-8]. Ωστόσο, έκτοτε κατέστη σαφές ότι μπορεί να συμβούν σοβαρά, ακόμη και θανατηφόρα ανεπιθύμητα συμβάντα. Αυτά περιλαμβάνουν ιδιαίτερα καρδιαγγειακές και νευρολογικές εκδηλώσεις [9-13]. Οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη αυτές τις αναφορές περιστατικών για λόγους έγκαιρης ανίχνευσης και διαχείρισης τέτοιων ανεπιθύμητων ενεργειών στους ασθενείς  τους.

Επιπρόσθετα, μια ενδελεχής μεταθανάτια εξέταση σε θανάτους  που σχετίζονται με τον εμβολιασμό κατά του COVID-19  θα πρέπει να εξετάζεται σε διφορούμενες περιπτώσεις, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης.

Αυτή η αναφορά παρουσιάζει την περίπτωση ενός ηλικιωμένου 76 ετών, ο οποίος είχε λάβει συνολικά τρεις δόσεις δύο διαφορετικών εμβολίων COVID-19 και πέθανε τρεις εβδομάδες μετά τη δεύτερη δόση του εμβολίου mRNA-BNT162b. Η νεκροψία  και η ιστολογική εξέταση αποκάλυψαν μη αναμενόμενη νεκρωτική εγκεφαλίτιδα και ήπια μυοκαρδίτιδα με παθολογικές αλλοιώσεις στα μικρά αιμοφόρα (τριχοειδή) αγγεία. Μια αιτιολογική σύνδεση αυτών των ευρημάτων με τον προηγούμενο εμβολιασμό κατά του COVID-19 διαπιστώθηκε με ανοσοϊστοχημική ανάδειξη πρωτεΐνης ακίδας SARS-CoV-2.

Η μεθοδολογία που εισάγεται σε αυτή τη μελέτη θα μπορούσε να φανεί χρήσιμη σε διφορούμενες περιπτώσεις  για τη διάκριση αιτιώδους σχέσης με τον εμβολιασμό COVID-19 ή με τη μόλυνση αντίστοιχα.

2. Υλικά και Μέθοδοι

2.1. Ιστολογία ρουτίνας

Οι μονιμοποιημένοι με φορμαλίνη ιστοί υποβλήθηκαν σε επεξεργασία ρουτίνας και οι ιστοί ενσωματωμένοι σε παραφίνη κόπηκαν σε τομές των 5 μm και χρωματίστηκαν με αιματοξυλίνη και ηωσίνη (Η&Ε) για ιστοπαθολογική εξέταση.

2.2. Ανοσοϊστοχημεία

Πραγματοποιήθηκαν ανοσοϊστοχημικές χρώσεις στην καρδιά και τον εγκέφαλο, χρησιμοποιώντας ένα πλήρως αυτοματοποιημένο σύστημα ανοσοχρώσης (Ventana Benchmark, Roche). Για κάθε αντίσωμα χρησιμοποιήθηκε μια ανάκτηση αντιγόνου (Ultra CC1, Roche Ventana).

Τα αντιγόνα στόχοι και οι παράγοντες αραίωσης για τα αντισώματα που χρησιμοποιούνται συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Η επώαση με το πρωτεύον αντίσωμα διεξήχθη για 30 λεπτά σε κάθε περίπτωση. Ιστοί από ασθενείς με COVID-19 θετικούς για SARS-CoV-2 χρησιμοποιήθηκαν ως συγκριτικός έλεγχος για τα αντισώματα κατά της ακίδας SARS-CoV-2 και του νουκλεοκαψιδίου (Εικόνα 1). Καλλιεργημένα κύτταρα που είχαν επιμολυνθεί in vitro (βλέπε παρακάτω) χρησίμευσαν ως θετικός μάρτυρας για την ανίχνευση της επαγόμενης από το εμβόλιο έκφρασης πρωτεΐνης ακίδας και ως αρνητικός έλεγχος για την ανίχνευση πρωτεΐνης νουκλεοκαψιδίου.

Οι ιστολογικές τομές εξετάστηκαν με μικροσκόπιο φωτός (Nikon ECLIPSE 80i) και καταγράφηκαν αντιπροσωπευτικές εικόνες από το σύστημα κάμερας Motic® Europe Motic MP3.

Πίνακας 1

 Πρωτογενή αντισώματα που χρησιμοποιούνται για την ανοσοϊστοχημεία. Τα τμήματα ιστού επωάστηκαν 30 λεπτά με το εν λόγω αντίσωμα, αραιωμένο όπως αναφέρεται στον πίνακα.

Εικόνα 1.

Ρινικό επίχρισμα από άτομο με οξεία συμπτωματική λοίμωξη από SARS-CoV-2 (επιβεβαίωση με PCR). Παρατηρήστε την παρουσία κροσσωτού επιθηλίου. Η ανοσοϊστοχημική μελέτη για δύο αντιγόνα SARS-CoV-2 (πρωτεΐνης ακίδας και νουκλεοκαψιδίου) ανέδειξε θετική αντίδραση για αμφότερα όπως αναμένεται επί λοιμώξεως. (a) Ανίχνευση πρωτεΐνης ακίδας. Θετικός μάρτυρας για ανίχνευση υπομονάδας 1 πρωτεΐνης ακίδας SARS-CoV-2. Αρκετά κροσσωτά επιθήλια του ρινικού βλεννογόνου εμφανίζουν καφέ χρώματος κοκκώδεις εναποθέσεις DAB (κόκκινο βέλος). Συγκριτικά με το νουκλεοκαψίδιο τα κοκκία DAB είναι λιγότερα και πιο αραιά κατανεμημένες οι κοκκώδεις εναποθέσεις DAB. (b) Ανίχνευση πρωτεΐνης νουκλεοκαψιδίου. Θετικός μάρτυρας για ανίχνευση πρωτεΐνης νουκλεοκαψιδίου SARS-CoV-2. Αρκετά κροσσωτά επιθήλια του ρινικού βλεννογόνου εμφανίζουν πυκνές καφέ χρώματος κοκκώδεις εναποθέσεις DAB κατά την ανοσοϊστοχημική μελέτη (κόκκινα βέλη). Συγκριτικά με την ανίχνευση ακίδας, τα κοκκία DAB είναι πιο μικρά και σε πυκνότερες εναποθέσεις. Μεγέθυνση 400x.

 

2.3. Κυτταρική καλλιέργεια και επιμόλυνση

Κυτταρικές σειρές καρκίνου ωοθηκών (OVCAR-3 και SK-OV3, CSL cell Lines Service, Heidelberg, Germany) αναπτύχθηκαν σε συρροή 70% σε φιάλες κυτταροκαλλιέργειας με επίπεδο πυθμένα 75 cm2 (Cell star) σε μέσο DMEM/HAMS-F12 συμπληρωμένο με Glutamax (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, ΗΠΑ), 10% FCS (Gibco, Shanghai, China) και Gentamycin (τελική συγκέντρωση 20 μg/mL, Gibco), στους 37 °C, 5% CO2 σε υγροποιημένο εκκολαπτήριο κυττάρων. Για τη διαμόλυνση, το μέσο αφαιρέθηκε πλήρως και τα κύτταρα επωάστηκαν για 1 ώρα με 2 mL φρέσκου μέσου που περιείχε τα ενέσιμα διαλύματα απευθείας από τις αρχικές φιάλες, αραιωμένα 1:500 στην περίπτωση του BNT162b2 (Pfizer/Biotech) και 1: 100 σε περιπτώσεις mRNA-1273 (Moderna), Vaxzevria (AstraZeneca) και Jansen (εμβόλιο CoVID-19 Jansen). Στη συνέχεια, άλλα 15 mL φρέσκου μέσου προστέθηκαν στις κυτταρικές καλλιέργειες και τα κύτταρα αναπτύχθηκαν σε συρροή για άλλες 3 ημέρες. Παρασκευή μπλοκ ιστού από επιμολυσμένα κύτταρα: Το μέσο κυτταροκαλλιέργειας αφαιρέθηκε από τα επιμολυσμένα κύτταρα και η μονοστιβάδα πλύθηκε δύο φορές με PBS, στη συνέχεια θρυψινώθηκε με προσθήκη 1 mL 0,25% Trypsin-EDTA (Gibco), που συλλέχθηκε με 10 mL PBS/ 10% FCS, και πλύθηκε 2x με PBS και φυγοκέντρηση στα 280xg για 10 λεπτά το καθένα.

Τα κυτταρικά σφαιρίδια σταθεροποιήθηκαν όλη τη νύχτα σε 2 mL σε PBS/4% φορμαλίνη στους 8°C και στη συνέχεια πλύθηκαν σε PBS μία φορά. Τα κυτταρικά σφαιρίδια που απέμειναν μετά τη φυγοκέντρηση εναιωρήθηκαν σε 200 μL PBS το καθένα, αναμίχθηκαν με 400 μL αγαρόζης 2% σε διάλυμα PBS (προψυγμένο στους περίπου 40 °C) και μεταφέρθηκαν αμέσως σε μικρούς (1 cm) δίσκους για στερέωση. Τα σταθεροποιημένα και ενσωματωμένα σε αγαρόζη κυτταρικά σφαιρίδια αποθηκεύτηκαν σε 4% φορμαλίνη/PBS έως ότου υποβληθούν σε ρουτίνα ενσωμάτωσης παραφίνης παράλληλα με δείγματα ιστού.

 

2.4. Παρουσίαση και περιγραφή περιστατικού

2.4.1. Κλινικό Ιστορικό :

Αυτή η αναφορά παρουσιάζει την περίπτωση ενός 76χρονου άνδρα με ιστορικό νόσου του Πάρκινσον (PD) που πέθανε τρεις εβδομάδες μετά τον τρίτο του εμβολιασμό κατά του COVID-19. Την ημέρα του πρώτου εμβολιασμού του τον Μάιο του 2021 (εμβόλιο φορέα ChAdOx1 nCov-19), παρουσίασε έντονες καρδιαγγειακές παρενέργειες, για τις οποίες χρειάστηκε επανειλημμένα να συμβουλευτεί τον γιατρό του. Μετά τον δεύτερο εμβολιασμό τον Ιούλιο του 2021 (εμβόλιο mRNA BNT162b2/Comirnaty), η οικογένεια παρατήρησε εμφανείς συμπεριφορικές και ψυχολογικές αλλαγές (π.χ. δεν ήθελε να τον αγγίζουν πια και παρουσίασε αυξημένο άγχος, λήθαργο και κοινωνική αποστασιοποίηση ακόμη και από στενά μέλη της οικογένειας) . Επιπλέον, υπήρξε μια εντυπωσιακή επιδείνωση των συμπτωμάτων της νόσου Πάρκινσον, η οποία οδήγησε σε σοβαρή κινητική αναπηρία και επαναλαμβανόμενη ανάγκη για υποστήριξη με αναπηρικό αμαξιδίο. Δεν ανέρρωσε ποτέ πλήρως από αυτές τις παρενέργειες μετά τους δύο πρώτους εμβολιασμούς, παρόλα αυτά  έκανε άλλον έναν εμβολιασμό τον Δεκέμβριο του 2021. Δύο εβδομάδες μετά τον τρίτο εμβολιασμό (δεύτερος εμβολιασμός με BNT162b2), κατέρρευσε ξαφνικά ενώ έπαιρνε το δείπνο του. Είναι αξιοσημείωτο ότι δεν έδειξε βήχα ή σημάδια αναρρόφησης τροφής αλλά απλώς έπεσε σιωπηλά. Συνήλθε μερικώς  από αυτό, αλλά μια εβδομάδα αργότερα, ξαφνικά κατέρρευσε και πάλι σιωπηλά ενώ έτρωγε το γεύμα του. Κλήθηκε το ΕΚΑΒ και μετά από επιτυχημένες, αλλά παρατεταμένες προσπάθειες ανάνηψης  (πάνω από μία ώρα), μεταφέρθηκε στο νοσοκομείο και τέθηκε απευθείας σε τεχνητό κώμα, αλλά απεβίωσε  λίγο αργότερα.

Η κλινική διάγνωση ήταν θάνατος λόγω πνευμονίας από εισρόφηση. Σύμφωνα με την οικογένειά του, δεν υπήρχε ιστορικό κλινικής ή εργαστηριακής διάγνωσης του COVID-19 στο παρελθόν.

 2.4.2. Νεκροψία:

Η Νεκροψία ζητήθηκε από την οικογένεια του ασθενούς και δόθηκε συναίνεση, λόγω της ασάφειας των συμπτωμάτων πριν από το θάνατό του. Η νεκροψία διεξήχθη σύμφωνα με τυπικές διαδικασίες που περιλαμβάνουν μακροσκοπική και μικροσκοπική έρευνα.

(Ο εγκεφαλικός ιστός προετοιμάστηκε για ιστολογική εξέταση συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου (μετωπιαίος φλοιός, φαιά ουσία και ερυθρός πυρήνας) καθώς και της καρδιάς (καρδιακός ιστός αριστερής και δεξιάς κοιλίας).

 

3. Αποτελέσματα

3.1. Ευρήματα νεκροψίας

Ανατομικές προδιαγραφές: Το σωματικό βάρος, το ύψος και οι προδιαγραφές των οργάνων του σώματος συνοψίστηκαν στον Πίνακα 2. Πίνακας 2. Ανατομικές προδιαγραφές. Στοιχείο Μέτρο Βάρος σώματος:60 kg, Ύψος:1,75m, Βάρος καρδιάς:410 g, Βάρος εγκεφάλου:1560gr, Βάρος ήπατος:1500gr.

Εγκέφαλος:

Μια μακροσκοπική εξέταση εγκεφαλικού ιστού αποκάλυψε μια περιγεγραμμένη τμηματική εγκεφαλική παρεγχυματική νέκρωση στη θέση του δεξιού ιππόκαμπου. Η φαιά ουσία έδειξε απώλεια μελαγχρωματικών νευρώνων. Μικροσκοπικά, ανιχνεύθηκαν αρκετές περιοχές με ρευστοποιό νέκρωση με συνοδό φλεγμονώδη αντίδραση και παρουσία υπολειμμάτων φλεγμονής στην αριστερή μετωπιαία πλευρά (Εικόνα 2). Η χρώση του ερυθρού πυρήνα με H&E έδειξε θάνατο νευρωνικών κυττάρων, μικρογλοία και διήθηση από λεμφοκύτταρα (Εικόνα 3). Επιπλέον, υπήρξαν μικρογλοιακές και λεμφοκυτταρικές αντιδράσεις καθώς και λεμφοκυτταρική αγγειίτιδα, ενίοτε με μικτές διηθήσεις με συμμετοχή ουδετερόφιλων κοκκιοκυττάρων (Εικόνα 4) στον μετωπιαίο φλοιό, παρακοιλιακά, στη φαιά ουσία και  στον ερυθρό πυρήνα αμφοτερόπλευρα.

Σε ορισμένα σημεία με φλεγμονώδεις αλλοιώσεις στα τριχοειδή αγγεία του εγκεφάλου, υπήρχαν επίσης σημεία αποπτωτικού κυτταρικού θανάτου εντός του ενδοθηλίου (Εικόνα 4). Τα ευρήματα στις μήνιγγες  δεν ήταν αξιοσημείωτα. Το σύνολο των ευρημάτων υποδηλώνει πολυεστιακή νεκρωτική εγκεφαλίτιδα. Επιπλέον, σημειώθηκαν χρόνιες αρτηριοσκληρωτικές βλάβες ποικίλου βαθμού σε μεγάλα αγγεία του εγκεφάλου, οι οποίες περιγράφονται αναλυτικά στην ενότητα «Αγγειακό σύστημα».

Νόσος Πάρκινσον (PD):

Η μακροσκοπική και ιστολογική εξέταση του εγκεφαλικού ιστού αποκάλυψε αμφοτερόπλευρη ωχρότητα της φαιάς ουσίας με απώλεια μελαγχρωματικών νευρώνων. Επιπλέον, παρατηρήθηκαν μακροφάγα που αποθηκεύουν χρωστική ουσία καθώς και διάσπαρτη νευρωνική νέκρωση με αντίδραση γλοιακών θραυσμάτων. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν Νόσο Πάρκινσον, επιβεβαιώνοντας την κλινική διάγνωση της νόσου.

 Θωρακική κοιλότητα:

Η εξέταση του θώρακα έδειξε ένα στήθος σε σχήμα χοάνης με κατάγματα σε σειρά (εκτείνεται από τη δεύτερη έως την πέμπτη πλευρά στα δεξιά και από τη δεύτερη έως την έκτη πλευρά στα αριστερά). που είναι κοινή εικόνα ασθενούς που υποβλήθηκε σε καρδιοπνευμονική αναζωογόνηση. Εισήχθη σωστά ένας ενδοτραχειακός σωλήνας. Υπήρχαν ενδείξεις τακτικής τοποθέτησης κεντρικού φλεβικού καθετήρα στην αριστερή μηριαία φλέβα. Υπήρχαν ενδείξεις τακτικής τοποθέτησης αρτηριακού καθετήρα στην αριστερή κερκιδική αρτηρία. Παρατηρήθηκε επίσης τοποθέτηση ουροκαθετήρα. Παρατηρήθηκε μια δερματική ουλή μήκους 9 εκ. στην πρόσθια επιφάνεια του δεξιού ώμου.

Πνεύμονες:

Η μακροσκοπική εξέταση των πνευμόνων αποκάλυψε θολερή έκκριση και πυώδεις κηλίδες με ιδιαίτερα εύθραυστο παρέγχυμα. Ο υπεζωκότας παρουσίασε αμφοτερόπλευρη ορώδη συλλογή, που ανερχόταν σε 450 mL υγρού στη δεξιά πλευρά και 400 mL στην αριστερή πλευρά. Η αμφοτερόπλευρη βλεννοπυώδης τραχειοβρογχίτιδα ήταν εμφανής με άφθονη πυώδη έκκριση στην τραχεία και τους βρόγχους. Ανιχνεύθηκε αμφοτερόπλευρο χρόνιο  πνευμονικό εμφύσημα. Αμφοτερόπλευρη βρογχοπνευμονία σημειώθηκε στους κάτω πνευμονικούς λοβούς σε πολλαπλά στάδια ανάπτυξης και πλήρωση λοβού με εκκρίσεις και εύθραυστο παρέγχυμα. Επιπλέον, σημειώθηκαν χρόνιες αρτηριοσκληρωτικές βλάβες ποικίλου βαθμού, οι οποίες περιγράφονται αναλυτικά στην ενότητα «Αγγειακό σύστημα».

Καρδιά:

Η μακροσκοπική καρδιακή εξέταση αποκάλυψε εκδηλώσεις οξείας και χρόνιας καρδιαγγειακής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένης της διάτασης των κόλπων και των κοιλιών. Επιπλέον, παρατηρήθηκε υπερτροφία της αριστερής κοιλίας (πάχος τοιχώματος: 18 mm, βάρος καρδιάς: 410 g, βάρος σώματος: 60 kg, ύψος: 1,75 m). Υπήρξαν ενδείξεις συμφόρησης στους ιστούς (πιθανώς λόγω καρδιακής ανεπάρκειας) με τη μορφή πνευμονικού οιδήματος, εγκεφαλικού οιδήματος, εγκεφαλικής συμφόρησης, χρόνιας ηπατικής συμφόρησης, οιδήματος νεφρικού ιστού και οιδήματος ιστού της υπόφυσης. Επιπλέον, υπήρχαν ενδείξεις νεφρικής διαταραχής σοκ.

Η ιστολογική εξέταση της καρδιάς αποκάλυψε ήπια μυοκαρδίτιδα με λεπτές κηλίδες, ίνωση και λεμφο-ιστιοκυτταρική διήθηση (Εικόνα 5).

Επιπλέον, υπήρξαν χρόνιες αρτηριοσκληρωτικές βλάβες ποικίλου βαθμού, οι οποίες περιγράφονται αναλυτικά στο «Αγγειακό σύστημα». Εκτός από αυτά, υπήρχαν πιο οξείες μυοκαρδιακές και αγγειακές αλλοιώσεις στην καρδιά. Αποτελούνταν από ήπια σημεία μυοκαρδίτιδας, που χαρακτηρίζονταν από διηθήσεις με αφρώδη ιστιοκύτταρα και λεμφοκύτταρα καθώς και από υπερηωσινοφιλία και κάποια υπερσύσπαση των καρδιακών μυικών ινών. Επιπλέον, παρατηρήθηκαν ήπιες οξείες αγγειακές αλλοιώσεις στα τριχοειδή αγγεία και σε άλλα μικρά αιμοφόρα αγγεία της καρδιάς. Αποτελούνταν από ήπιες λεμφο-ιστιοκυτταρικές διηθήσεις, εμφανές ενδοθηλιακό οίδημα και κενοτοπίωση, πολυεστιακή εκφύλιση καρδιακών μυικών ινών και πηκτική νέκρωση καθώς και καρυοπύκνωση μεμονωμένων ενδοθηλιακών κυττάρων και αγγειακών μυϊκών κυττάρων (Εικόνα 5). Περιστασιακά, στην ενδοθηλιακή επιφάνεια υπήρχαν προσκολλημένα πήγματα πλάσματος/ θρόμβοι ινικής, ενδεικτικό ενδοθηλιακής βλάβης (Εικόνα 5).

Αγγειακό σύστημα (μεγάλα αιμοφόρα αγγεία):

Οι πνευμονικές αρτηρίες παρουσίασαν εκτασία και λιπίδωση. Ο νεφρός παρουσίασε ελαφρά διάχυτη σπειραματοσκλήρωση και αρτηριοσκλήρωση με ουλές νεφρικού φλοιού (έως 10 mm σε διάμετρο). Τα ευρήματα υποδηλώνουν γενικευμένη αθηροσκλήρωση και συστηματική υπέρταση.

Οι κύριες αρτηρίες συμπεριλαμβανομένης της αορτής και των κλάδων της καθώς και οι στεφανιαίες αρτηρίες εμφάνισαν ποικίλους βαθμούς αρτηριοσκλήρωσης και ήπια έως μέτρια στένωση. Επιπλέον, η εξέταση αποκάλυψε ήπια οζώδη αρτηριοσκλήρωση των αυχενικών αρτηριών. Η ανιούσα αορτή, το αορτικό τόξο και η θωρακική αορτή έδειξαν μέτρια, οζώδη και μερικώς ασβεστοποιημένη αρτηριοσκλήρωση. Η εγκεφαλική βασική αρτηρία εμφάνισε ήπια αρτηριοσκλήρωση. Η οζώδης και ασβεστοποιημένη αρτηριοσκλήρωση ήταν υψηλού βαθμού στην κοιλιακή αορτή και τις λαγόνιες αρτηρίες και μέτριου βαθμού με μέτρια στένωση στις δεξιές στεφανιαίες αρτηρίες. Η εξέταση της στεφανιαίας αρτηρίας έδειξε ποικίλους βαθμούς αρτηριοσκλήρωσης και στένωση περισσότερο στις αριστερές στεφανιαίες αρτηρίες. Η αριστερή πρόσθια κατιούσα στεφανιαία αρτηρία (ο πρόσθιος  κλάδος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας, LAD) εμφάνισε αρτηριοσκλήρωση υψηλού βαθμού και μέτρια στένωση.

Η αρτηριοσκλήρωση και η στένωση της αριστερής περισπώμενης αρτηρίας (ο περισπώμενος κλάδος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας) ήταν ήπιες. Ήπια σκλήρυνση εγκεφαλικής βασικής αρτηρίας. Υψηλού βαθμού οζώδης και ασβεστοποιημένη αρτηριοσκλήρωση της κοιλιακής αορτής και των λαγόνιων αρτηριών. Μέτρια στένωση λόγω αρτηριοσκλήρωσης της δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας. Ανιχνεύθηκε επίσης λεμφοκυτταρική περιαρτηρίτιδα.

Εικόνα 2.

Μετωπιαίος λοβός. Ήδη στην πανοραμική εικόνα (a), καταδεικνύεται έντονη κενοτοπίωση με αυξημένη παρεγχυματική κυτταροβρίθεια, ενδεικτική εκφυλιστικής και φλεγμονώδους διεργασίας. Σε μεγαλύτερη μεγέθυνση (b), ορατή οξεία εγκεφαλική βλάβη με διάχυτη και ζωνοειδή καταστροφή νευρωνικών και γλοιακών κυττάρων, ενεργοποίηση μικρογλοίας και φλεγμονώδη διήθηση από κοκκιοκύτταρα και λεμφοκύτταρα. 1: νευρωνικός θάνατος (κύτταρα με κόκκινο κυτταρόπλασμα), 2: ανάπτυξη μικρογλοίας, 3: λεμφοκύτταρα. Ιστολογική χρώση H&E. Μεγέθυνση 40x (a) και 200x (b).

 

Εικονα 3

Εγκέφαλος, Ερυθρός Πυρήνας. Στην πανοραμική εικόνα (a), παρατηρήστε έντονη εστιακή νέκρωση με αυξημένη κυτταροβρίθεια, ενδεικτική εμμένουσας φλεγμονής και αντιδραστικής γλοίωσης. Σε μεγαλύτερη μεγέθυνση (b), καταδεικνύεται ο θάνατος νευρωνικών κυττάρων με συνοδό αυξημένο αριθμό γλοιακών κυττάρων. Παρατηρείστε την ενεργοποίηση μικρογλοίας και την παρουσία φλεγμονωδών κυτταρικών διηθημάτων, κυρίως λεμφοκυτταρικών. 1: νευρωνικός θάνατος με υπερ-ηωσινοφιλία και καταστροφή πυρήνων με στοιχεία καρυόλυσης (πυρηνικό περιεχόμενο με κατανομή εντός του κυτταροπλάσματος), 2: μικρογλοία (παράδειγμα), 3: λεμφοκύτταρο (παράδειγμα). Χρώση H&E. Μεγέθυνση 40x (α) και 400x (β).

 

Εικόνα 4

Εγκέφαλος, περικοιλιακή αγγειίτιδα. Εγκάρσια διατομή τριχοειδούς αγγείου με έντονα στοιχεία αγγειίτιδας. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα (5) εμφανίζουν διόγκωση και κενοτοπίωση και είναι αυξημένα σε αριθμό με διόγκωση των πυρήνων, ενδεικτικό διέγερσης. Περαιτέρω παρουσία μικτών φλεγμονωδών κυτταρικών διηθημάτων εντός της ενδοθηλιακής στιβάδας, αποτελούμενων από λεμφοκύτταρα (1), κοκκιοκύτταρα (2), και ιστιοκύτταρα (4). Ο παρακείμενος εγκεφαλικός ιστός εμφανίζει επίσης στοιχεία φλεγμονής (εγκεφαλίτιδας) με παρουσία λεμφοκυττάρων καθώς και διεγερμένης μικρογλοίας (3). Χρώση H&E. Μεγέθυνση 200x (a) και 400x (b).

 

Εικόνα 5

Καρδιά, αριστερή κοιλία. (α): Ήπια λεμφοϊστιοκυτταρική μυοκαρδίτιδα. Έντονο διάμεσο οίδημα (7) και ήπια λεμφοϊστιοκυτταρικά διηθήματα (2+4). Στοιχεία εκφύλισης καρδιακών μυικών ινών (5) με κυτταροπλασματική υπέρ-ηωσινοφιλία και σύσπαση μεμονωμένων μυικών δεσμίδων. (δ): Αρτηρίδιο με στοιχεία οξείας εκφύλισης και συνοδού φλεγμονής αποτελούμενης από λεμφοκυτταρικές διηθήσεις (2) εντός του αγγειακού τοιχώματος, ενδοθηλιακή διόγκωση και κενοτοπίωση (3), και κενοτοπίωση αγγειακών μυικών κυττάρων με στοιχεία καρυοπύκνωσης (1). Εντός του αγγειακού αυλού (δ), παρατηρείστε σημεία πήξης με παρουσία θρόμβων ινικής προσκολλημένων στην ενδοθηλιακή επιφάνεια, ενδεικτικά ενδοθηλιακής βλάβης. 1: πυκνωτικά αγγειακά μυικά κύτταρα, 2: λεμφοκύτταρα, 3: διογκωμένα ενδοθηλιακά κύτταρα, 4: μακροφάγα, 5: νεκρωτικές καρδιακές μυικές ίνες, 6: ηωσινόφιλα κοκκιοκύτταρα, 7 (μπλε γραμμή): διάμεσο οίδημα. Χρώση H&E. Μεγέθυνση 200x (α) και (γ), 40x (β) και λεπτομέρεια μεγέθυνσης (δ).

 

3.2. Άλλα ευρήματα

– Στοματική κοιλότητα: Aνιχνεύθηκε δάγκωμα γλώσσας με αιμορραγία κάτω από τον μυ της γλώσσας (το δάγκωμα της γλώσσας είναι συχνό σε επιληπτικές κρίσεις). – Επινεφρίδια: αμφοτερόπλευρη ήπια υπερπλασία του φλοιού. – Κόλον: επιμήκυνση σιγμοειδούς κόλου λόγω πλήρωσης με κόπρανα – Νεφροί: ελαφρά διάχυτη σπειραματοσκλήρωση και αρτηριοσκλήρυνση, ουλές νεφρικού φλοιού (έως 10 mm σε διάμετρο), αμφοτερόπλευρη ήπια ενεργός νεφρίτιδα και ουροκυστίτιδα καθώς και ενδείξεις νεφρικής διαταραχής σοκ. – Ήπαρ: ελαφρά λιπώδης διήθηση. – Σπλήνας: ήπια οξεία σπληνίτιδα.

– Στομάχι: ήπια διάχυτη αιμορραγία του γαστρικού βλεννογόνου.

– Θυρεοειδής αδένας: αμφοτερόπλευρη οζώδης υπερπλασία με αιμορραγικές κύστεις (έως 0,5 cm σε διάμετρο).

– Προστάτης αδένας: καλοήθης οζώδης υπερπλασία του προστάτη και χρόνια εμμένουσα προστατίτιδα.

3.3. Ανοσοϊστοχημικές αναλύσεις

Μελετήθηκαν ανοσοϊστοχημικές χρώσεις για την παρουσία αντιγόνων SARS-CoV-2 (πρωτεΐνη ακίδας και νουκλεοκαψίδιο) στον εγκέφαλο και την καρδιά. Στον εγκέφαλο, η υπομονάδα 1 πρωτεΐνης ακίδας SARS-CoV-2 ανιχνεύθηκε στα ενδοθήλια, τη μικρογλοία και τα αστροκύτταρα στις νεκρωτικές περιοχές (Εικόνες 6 και 7). Επιπλέον, η πρωτεΐνη ακίδα  μπόρεσε να αναδειχθεί στις περιοχές της λεμφοκυτταρικής περιαρτηρίτιδας, που υπάρχει στη θωρακική και κοιλιακή αορτή και στους λαγόνιους κλάδους, καθώς και σε  εγκεφαλική βασική αρτηρία (Εικόνα 8). Η υπομονάδα 1 του SARS-CoV-2 βρέθηκε σε μακροφάγα και στα κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος, ιδιαίτερα στο ενδοθήλιο (Εικόνα 9), καθώς και στον ερυθρό πυρήνα(Εικόνα 10). Αντίθετα, η πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου του SARS-CoV-2 δεν μπορούσε να ανιχνευθεί σε καμία από τις αντίστοιχες τομές ιστού (Εικόνες 11 και 12). Επιπλέον, η υπομονάδα 1 πρωτεΐνης ακίδας SARS-CoV-2 ανιχνεύθηκε στα καρδιακά ενδοθηλιακά κύτταρα που εμφάνιζαν λεμφοκυτταρική μυοκαρδίτιδα (Εικόνα 13). Η πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου του SARS-CoV-2 δεν ανιχνεύθηκε ανοσοϊστοχημικά.

 

Εικόνα 6

Μετωπιαίος λοβός. Ανοσοϊστοχημεία για CD68 (έκφραση σε μονοκύτταρα). Παρατηρείστε την γεωγραφικού τύπου νέκρωση του ιστού με την παρουσία CD68 θετικής μικρογλοίας. Περαιτέρω ζωνοειδής ενεργοποίηση μικρογλοίας (καφέ κοκκία). Ενεργοποίηση μικρογλοίας σημαίνει ότι έχει προηγηθεί καταστροφή εγκεφαλικού ιστού, ο οποίος απομακρύνθηκε από μακροφάγα (τα οποία στον εγκέφαλο ονομάζονται μικρογλοία). Καφέ χρώματος κοκκία: Μακροφάγα/ μικρογλοία. Μεγέθυνση 40x.

Εικονα 7

Εγκέφαλος. Ερυθρός Πυρήνας. Ανοσοϊστοχημεία για CD68 (έκφραση σε μονοκύτταρα) δείχνει μεγάλο αριθμό θετικών κυττάρων, ενδεικτικό ζωνοειδούς ενεργοποίησης μικρογλοίας (καφέ χρώματος κοκκία). Μεγέθυνση 40x.

 

Εικονα 8

Μετωπιαίος λοβός. Ανοσοϊστοχημεία για CD3 (έκφραση από Τ-λεμφοκύτταρα) αναδεικνύει πολυάριθμα CD3 θετικά λεμφοκύτταρα (καφέ χρώματος κοκκία, το κόκκινο βέλος δείχνει ένα παράδειγμα), ιδίως εντός του ενδοθηλίου, αλλά και στον εγκεφαλικό ιστό, ενδεικτικά λεμφοκυτταρικής αγγειίτιδας και εγκεφαλίτιδας. Μπλε διακεκομμένες γραμμές: αιμοφόρα αγγεία. Μεγέθυνση: 200x.

 

Εικονα 9

Μετωπιαίος λοβός. Θετική αντίδραση για πρωτεΐνη ακίδας SARS-CoV-2. Εγκάρσια διατομή τριχοειδούς αγγείου (ίδιο αγγείο με της εικόνας 11, τομές εν σειρά από 5 έως 20 μm). Ανοσοϊστοχημική αντίδραση για υπομονάδα 1 πρωτεΐνης ακίδας του SARS-CoV-2 ανιχνεύσιμης με τη μορφή καφέ χρώματος κοκκίων σε τριχοειδικά ενδοθηλιακά κύτταρα (κόκκινο βέλος) και μεμονωμένα γλοιακά κύτταρα (μπλε βέλος). Μεγέθυνση: 200x.

 

Εικονα 10

Εγκέφαλος, Ερυθρός Πυρήνας. Η διάχυτη παρουσία της πρωτεΐνης ακίδας του SARS-CoV-2 στο διογκωμένο ενδοθήλιο ενός τριχοειδούς αγγείου συνοδεύεται από στοιχεία οξείας φλεγμονής με αραιές φλεγμονώδεις διηθήσεις από μονοπύρηνα κύτταρα (ίδιο αγγείο με της εικόνας 12, τομές εν σειρά από 5 έως 20 μm). Η διενέργεια ανοσοϊστοχημικού ελέγχου για υπομονάδα 1 πρωτεΐνης ακίδας του SARS-CoV-2 ανέδειξε ευρήματα ορατά με τη μορφή καφέ χρώματος κοκκίων σε τριχοειδικά ενδοθηλιακά κύτταρα (κόκκινο βέλος) και μεμονωμένα γλοιακά κύτταρα (μπλε βέλος). Μεγέθυνση: 200x.

 

Εικόνα 11

Μετωπιαίος λοβός. Αρνητική ανοσοϊστοχημική χρώση για πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου του SARS-CoV-2. Εγκάρσια διατομή τριχοειδούς αγγείου (του ίδιου όπως της εικόνας 9, τομές εν σειρά από 5 έως 20 μm). Μεγέθυνση: 200x.

 

Εικονα 12

Εγκέφαλος, Ερυθρός Πυρήνας. Αρνητική ανοσοϊστοχημική χρώση για πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου του SARS-CoV-2. Εγκάρσια διατομή τριχοειδούς αγγείου (του ίδιου όπως της εικόνας 11, τομές εν σειρά από 5 έως 20 μm). Μεγέθυνση: 200x.

 

Εικονα 13

Καρδιά, αριστερή κοιλία. Θετική αντίδραση για πρωτεΐνη ακίδας του SARS-CoV-2. Εγκάρσια διατομή τριχοειδούς αγγείου (του ίδιου όπως της εικόνας 14, τομές εν σειρά από 5 έως 20 μm). Ανοσοϊστοχημική ανάδειξη υπομονάδας 1 πρωτεΐνης ακίδας του SARS-CoV-2 με τη μορφή κοκκίων καφέ χρώματος. Παρατηρείστε τη διάχυτη παρουσία πρωτεΐνης ακίδας στα τριχοειδικά ενδοθηλιακά κύτταρα (κόκκινο βέλος) με συνοδό έντονη ενδοθηλιακή διόγκωση και παρουσία λίγων μονοπύρηνων φλεγμονωδών κυττάρων. Μεγέθυνση: 400x.

 

Εικονα 14

Καρδιά, αριστερή κοιλία. Αρνητική ανοσοϊστοχημική αντίδραση για πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου του SARS-CoV-2. Εγκάρσια διατομή τριχοειδούς αγγείου (του ίδιου όπως της εικόνας 13, τομές εν σειρά από 5 έως 20 μm). Μεγέθυνση: 400x.

 

 

3.4. Διάγνωση με βάση την νεκροψία:

Ο 76χρονος νεκρός άνδρας ασθενής είχε νόσο Πάρκινσον, η  οποία αντιστοιχούσε σε τυπικά μεταθανάτια ευρήματα. Η κύρια αιτία θανάτου ήταν η υποτροπιάζουσα πνευμονία από εισρόφηση. Επιπλέον, η νεκρωτική εγκεφαλίτιδα και η αγγειίτιδα θεωρήθηκαν ότι συμβάλλουν σημαντικά στον θάνατο. Επιπλέον, υπήρξε ήπια λεμφο-ιστιοκυτταρική μυοκαρδίτιδα με μυοκαρδιακή ίνωση με λεπτές κηλίδες καθώς και συστηματική αρτηριοσκλήρωση, που θα συνέβαλαν επίσης στην επιδείνωση της φυσικής κατάστασης του ηλικιωμένου. Η τελική διάγνωση ήταν η αποστηματική  αμφοτερόπλευρη βρογχοπνευμονία (J18.9), η νόσος του Parkinson (G20.9), η νεκρωτική εγκεφαλίτιδα (G04.9) και η μυοκαρδίτιδα (I40.9). Η ανοσοϊστοχημεία για τα αντιγόνα SARS-CoV-2 (πρωτεΐνη ακίδας και νουκλεοκαψίδιο) αποκάλυψε ότι οι βλάβες με νεκρωτική εγκεφαλίτιδα καθώς και οι οξείες φλεγμονώδεις αλλαγές στα μικρά αιμοφόρα αγγεία (εγκέφαλος και καρδιά) συνδέθηκαν με άφθονες εναποθέσεις της πρωτεΐνης ακίδας SARS-CoV -2 υπομονάδα 1. Δεδομένου ότι η πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου του SARS-CoV-2 απουσίαζε σταθερά, πρέπει να υποτεθεί ότι η παρουσία πρωτεΐνης ακίδας στους προσβεβλημένους ιστούς δεν οφειλόταν σε μόλυνση με SARS-CoV-2 αλλά μάλλον στη διαμόλυνση των ιστών από τα γονιδιακά εμβόλια COVID-19. Είναι σημαντικό ότι η πρωτεΐνη ακίδας μπορούσε να αναδειχθεί μόνο στις περιοχές με οξείες φλεγμονώδεις αντιδράσεις (εγκέφαλος, καρδιά και μικρά αιμοφόρα αγγεία), ιδιαίτερα σε ενδοθηλιακά κύτταρα, μικρογλοία και αστροκύτταρα. Αυτό υποδηλώνει έντονα ότι η πρωτεΐνη ακίδα μπορεί να έπαιξε τουλάχιστον έναν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των βλαβών και στην πορεία της νόσου σε αυτόν τον ασθενή.

 

 

4. Συζήτηση:

Αυτή είναι μια αναφορά περίπτωσης ενός 76χρονου ασθενούς με νόσο του Πάρκινσον (PD) που πέθανε τρεις εβδομάδες μετά τον τρίτο του εμβολιασμό κατά του COVID-19. Η αναφερόμενη αιτία θανάτου φάνηκε να είναι μια επαναλαμβανόμενη προσβολή πνευμονίας από εισρόφηση, η οποία είναι πράγματι συχνή στην νόσο Πάρκινσον [14,15]. Ωστόσο, η λεπτομερής μελέτη νεκροψίας αποκάλυψε πρόσθετη παθολογία, ιδίως νεκρωτική εγκεφαλίτιδα και μυοκαρδίτιδα. Ενώ τα ιστοπαθολογικά σημεία της μυοκαρδίτιδας ήταν συγκριτικά ήπια, η εγκεφαλίτιδα είχε οδηγήσει σε σημαντική πολυεστιακή νέκρωση και μπορεί κάλλιστα να συνέβαλε στη θανατηφόρα έκβαση. Η εγκεφαλίτιδα προκαλεί συχνά επιληπτικές κρίσεις και το δάγκωμα της γλώσσας που βρέθηκε στην νεκροψία υποδηλώνει ότι είχε συμβεί σε αυτήν την περίπτωση. Αρκετές άλλες περιπτώσεις εγκεφαλίτιδας που σχετίζονται με το εμβόλιο COVID-19 με status epilepticus έχουν εμφανιστεί στο παρελθόν [16-18]. Το κλινικό ιστορικό της παρούσας περίπτωσης έδειξε μερικά αξιοσημείωτα γεγονότα σε σχέση με τους εμβολιασμούς κατά του COVID-19. Ήδη την ημέρα του πρώτου εμβολιασμού του, τον Μάιο του 2021 (ChAdOx1 nCov-19 vector vaccine), παρουσίασε καρδιαγγειακά συμπτώματα, τα οποία χρειάζονταν ιατρική φροντίδα και από τα οποία ανάρρωσε αργά. Μετά τον δεύτερο εμβολιασμό τον Ιούλιο του 2021 (εμβόλιο mRNA BNT162b2), η οικογένεια αναγνώρισε αξιοσημείωτες συμπεριφορικές και ψυχολογικές αλλαγές και μια ξαφνική έναρξη αξιοσημείωτης εξέλιξης των συμπτωμάτων του PD, που οδήγησε σε σοβαρή κινητική αναπηρία και επαναλαμβανόμενη ανάγκη για υποστήριξη με αναπηρικό αμαξιδίο. Ποτέ δεν ανάρρωσε πλήρως από αυτό, αλλά και πάλι εμβολιάστηκε ξανά τον Δεκέμβριο του 2021. Δύο εβδομάδες μετά από αυτόν τον τρίτο εμβολιασμό (δεύτερος εμβολιασμός με BNT162b2), κατέρρευσε ξαφνικά ενώ έπαιρνε το δείπνο του. Αξιοσημείωτο είναι ότι δεν έδειξε βήχα ή άλλα σημάδια αναρρόφησης τροφής αλλά απλώς έπεσε από την καρέκλα του.

Αυτό εγείρει το ερώτημα εάν αυτή η ξαφνική κατάρρευση οφειλόταν πραγματικά σε πνευμονία από εισρόφηση. Μετά από έντονη ανάνηψη, ανάρρωσε από αυτό λίγο πολύ, αλλά μια εβδομάδα αργότερα, κατέρρευσε και πάλι ξαφνικά σιωπηλά ενώ έπαιρνε το γεύμα του. Μετά από επιτυχημένες αλλά παρατεταμένες προσπάθειες ανάνηψης, μεταφέρθηκε στο νοσοκομείο και τέθηκε απευθείας σε τεχνητό κώμα αλλά πέθανε λίγο αργότερα. Η κλινική διάγνωση ήταν θάνατος λόγω πνευμονίας από εισρόφηση. Λόγω των διφορούμενων συμπτωμάτων του μετά τους εμβολιασμούς για τον COVID-19, η οικογένεια ζήτησε νεκροψία. Με βάση το πρότυπο αλλοίωσης στον εγκέφαλο και την καρδιά, φάνηκε ότι τα μικρά αιμοφόρα αγγεία επηρεάστηκαν περισσότερο, ιδιαίτερα το ενδοθήλιο. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι γνωστό ότι εμπλέκεται σε μεγάλο βαθμό στη δυσλειτουργία οργάνων κατά τη διάρκεια ιογενών λοιμώξεων, καθώς προκαλεί προπηκτική κατάσταση, μικροαγγειακή απώλεια αίματος και ισχαιμία οργάνων [19,20]. Αυτό ισχύει επίσης για σοβαρές λοιμώξεις από SARS-CoV-2, όπου μια συστηματική έκθεση στον ιό και την πρωτεΐνη ακίδας του προκαλεί μια ισχυρή ανοσολογική αντίδραση στην οποία τα ενδοθηλιακά κύτταρα παίζουν κρίσιμο ρόλο, οδηγώντας σε αγγειακή δυσλειτουργία, ανοσοθρόμβωση και φλεγμονή [21]. Αν και δεν υπήρχε ιστορικό COVID-19 για αυτόν τον ασθενή, πραγματοποιήθηκε ανοσοϊστοχημεία για αντιγόνα SARS-CoV-2 (πρωτεΐνες ακίδας και νουκλεοκαψιδίου). Η πρωτεΐνη Spike μπόρεσε πράγματι να αναδειχθεί στις περιοχές οξείας φλεγμονής στον εγκέφαλο (ιδιαίτερα εντός του τριχοειδούς ενδοθηλίου) και στα μικρά αιμοφόρα αγγεία της καρδιάς. Αξιοσημείωτο, ωστόσο είναι πως το νουκλεοκαψίδιο απουσίαζε από παντού. Κατά τη διάρκεια μιας μόλυνσης από τον ιό, και οι δύο πρωτεΐνες πρέπει να εκφράζονται και να ανιχνεύονται μαζί. Από την άλλη πλευρά, τα γονιδιακά εμβόλια COVID-19 κωδικοποιούν μόνο την πρωτεΐνη ακίδας και επομένως, η παρουσία πρωτεΐνης ακίδας μόνο (αλλά όχι πρωτεΐνης νουκλεοκαψιδίου) στην καρδιά και τον εγκέφαλο της παρούσας περίπτωσης μπορεί να αποδοθεί στον εμβολιασμό και όχι σε μόλυνση. Αυτό συμφωνεί με το ιστορικό του ασθενούς, το οποίο περιλαμβάνει τρεις ενέσεις εμβολίου, η τρίτη μόλις 3 εβδομάδες πριν από το θάνατό του, αλλά καμία θετική εργαστηριακή ή κλινική διάγνωση της λοίμωξης. Η διάκριση ανάμεσα  στην ανταπόκριση στον εμβολιασμό και  τη φυσική μόλυνση είναι ένα σημαντικό ερώτημα και είχε ήδη τεθεί στην κλινική ανοσολογία, όπου η συνδυασμένη εφαρμογή ορολογίας βασισμένης σε πρωτεΐνες κατά της ακίδας και αντι-νουκλεοκαψιδίου αποδείχθηκε χρήσιμο εργαλείο [22]. Στην ιστολογία, ωστόσο, αυτή η ανοσοϊστοχημική προσέγγιση δεν έχει ακόμη περιγραφεί, αλλά είναι ξεκάθαρη και φαίνεται να είναι πολύ χρήσιμη για τον εντοπισμό της πιθανής προέλευσης της πρωτεΐνης ακίδας SARS-CoV-2 σε δείγματα νεκροψίας ή βιοψίας.

Όπου απαιτείται πρόσθετη επιβεβαίωση, για παράδειγμα σε ιατροδικαστικό πλαίσιο, μπορεί να χρησιμοποιηθούν μέθοδοι rt-PCR για να εξακριβωθεί η παρουσία του mRNA του εμβολίου στους προσβεβλημένους ιστούς [23,24]. Υποθέτοντας ότι, στην παρούσα περίπτωση, η παρουσία πρωτεΐνης ακίδας όντως οφείλεται στο εμβόλιο που βασίζεται σε γονίδια, τότε τίθεται το ερώτημα εάν αυτή ήταν και η αιτία των συνοδευτικών οξέων αλλοιώσεων των ιστών και των φλεγμονών. Ο δηλωμένος σκοπός των εμβολίων που βασίζονται σε γονίδια είναι να προκαλέσουν ανοσολογική αντίδραση έναντι της πρωτεΐνης ακίδας. Μια τέτοια ανοσολογική αντίδραση, ωστόσο, όχι μόνο θα έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό αντισωμάτων κατά της πρωτεΐνης ακίδας αλλά επίσης θα οδηγήσει σε άμεση κυτταροτοξικότητα που προκαλείται από κύτταρα και αντίσωμα έναντι των κυττάρων που εκφράζουν αυτό το ξένο αντιγόνο. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι η πρωτεΐνη ακίδα από μόνη της μπορεί να προκαλέσει διακριτή τοξικότητα, ιδιαίτερα στα περικύτταρα και στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αιμοφόρων αγγείων [25,26]. Ενώ θεωρείται ευρέως ότι η έκφραση πρωτεΐνης ακίδας και η επακόλουθη βλάβη κυττάρων και ιστών θα περιοριστούν στο σημείο της ένεσης, αρκετές μελέτες έχουν ανιχνεύσει το mRNA του εμβολίου και/ή την πρωτεΐνη ακίδας που κωδικοποιείται από αυτό σε σημαντική απόσταση από το σημείο της ένεσης για έως και τρεις μήνες μετά την ένεση [23,24,27-29].

Μελέτες βιοκατανομής σε αρουραίους με το εμβόλιο mRNA-COVID-19 BNT162b2 έδειξαν επίσης ότι το εμβόλιο δεν παραμένει στο σημείο της ένεσης αλλά κατανέμεται σε όλους τους ιστούς και τα όργανα, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου [30]. Μετά την παγκόσμια διακίνηση των εμβολιασμών για τον COVID-19 στους ανθρώπους, η πρωτεΐνη ακίδας έχει ανιχνευθεί σε ανθρώπους καθώς και σε αρκετούς ιστούς μακριά από το σημείο της ένεσης (δελτοειδής μυς): για παράδειγμα σε βιοψίες καρδιακού μυός από ασθενείς με μυοκαρδίτιδα [28], εντός  σκελετικού μυς ενός ασθενούς με μυοσίτιδα [23] και μέσα στο δέρμα, όπου σχετίστηκε με ξαφνική εμφάνιση αλλοιώσεων του έρπητα ζωστήρα μετά από εμβολιασμό mRNA-COVID-19 [29]. Η υποκείμενη διάγνωση σε αυτόν τον ασθενή ήταν η νόσος του Πάρκινσον και μπορεί κανείς να αναρωτηθεί ποιο ρόλο, αν υπήρχε, είχε παίξει αυτή η  κατάσταση στην αιτία της εγκεφαλίτιδας και της μυοκαρδίτιδας που ανιχνεύθηκε κατά τη μεταθανάτια εξέταση. Η PD ήταν μακροχρόνια στην παρούσα περίπτωση, ενώ η εγκεφαλίτιδα ήταν οξεία. Αντίθετα, δεν υπάρχει κανένας εύλογος μηχανισμός και καμία αναφορά περίπτωσης PD που να προκαλεί δευτερογενή νεκρωτική εγκεφαλίτιδα.

Από την άλλη πλευρά, έχουν αναφερθεί πολυάριθμες περιπτώσεις αυτοάνοσης εγκεφαλίτιδας και εγκεφαλομυελίτιδας μετά τον εμβολιασμό κατά του COVID-19 [12,31]. Έχουν αναφερθεί επίσης αυτοάνοσες ασθένειες σε όργανα εκτός του ΚΝΣ, για παράδειγμα, μια εντυπωσιακή περίπτωση ασθενούς που μετά τον εμβολιασμό με mRNA υπέστη πολλαπλές αυτοάνοσες διαταραχές ταυτόχρονα – οξεία διάχυτη εγκεφαλομυελίτιδα, βαριά μυασθένεια και θυρεοειδίτιδα [32]. Στην περίπτωση που αναφέρεται εδώ, μπορεί να σημειωθεί ότι η πρωτεΐνη ακίδας ανιχνεύτηκε κυρίως στο αγγειακό ενδοθήλιο και αραιά στα νευρογλοιακά κύτταρα αλλά όχι στους νευρώνες.

Εντούτοις, ο θάνατος των νευρωνικών κυττάρων ήταν εκτεταμένος στις εστίες εγκεφαλίτιδος, γεγονός που υποδηλώνει κάποια συμβολή της ανοσολογικού μηχανισμού ενεργοποίησης, όπως σε περίπτωση αυτοανοσίας, στην παρατηρούμενη βλάβη κυττάρων και ιστών. Ο ρόλος της PD στην ανάπτυξη μυοκαρδιοπάθειας είναι πράγματι τεκμηριωμένος και δεν μπορεί να αποκλειστεί με απόλυτη βεβαιότητα. Ωστόσο, οι φλεγμονώδεις αλλοιώσεις του μυοκαρδίου με ιστολογικές αλλοιώσεις σε μικρά αιμοφόρα αγγεία, όπως φαίνεται στην παρούσα περίπτωση, είναι ασυνήθιστες. Αντίθετα, η πιο σημαντική αιτία καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με PD οφείλεται μάλλον στη δυσλειτουργία του καρδιακού αυτόνομου συστήματος [33,34]. Η PD φαίνεται να σχετίζεται σημαντικά με αυξημένη υπερτροφία της αριστερής κοιλίας και διαστολική δυσλειτουργία [34]. Στην παρούσα περίπτωση, ήταν παρούσες κοιλιακή διάταση και υπερτροφία, αλλά φαίνεται μάλλον να σχετίζονται με εμφανή σημεία χρόνιας υπέρτασης. Αντίθετα, οι φλεγμονώδεις αντιδράσεις του μυοκαρδίου έχουν συνδεθεί  με γονιδιακούς εμβολιασμούς κατά του COVID-19 σε πολλές περιπτώσεις [9,35-37]. Σε μία περίπτωση, η πρωτεΐνη ακίδας του SARS-CoV-2 μπόρεσε επίσης να αναδειχθεί με ανοσοϊστοχημεία στην καρδιά των εμβολιασμένων ατόμων [28]. 5.

 

Συμπεράσματα:

Έχουν αναφερθεί πολυάριθμες περιπτώσεις εγκεφαλίτιδας και εγκεφαλομυελίτιδας σε σχέση με τα γονιδιακά εμβόλια για τον COVID-19, με πολλά να θεωρούνται ότι σχετίζονται αιτιολογικά με τον εμβολιασμό [31,38,39]. Ωστόσο, αυτή είναι η πρώτη αναφορά που καταδεικνύει την παρουσία της πρωτεΐνης ακίδας εντός των εγκεφαλικών βλαβών και την αποδίδει σε εμβολιασμό και όχι σε μόλυνση. Αυτά τα ευρήματα συνηγορούν υπέρ μιας αιτιώδους σχέσης των εμβολίων COVID-19 που βασίζονται σε γονίδια και αυτή η διαγνωστική προσέγγιση σχετίζεται με πιθανή βλάβη που προκαλείται από το εμβόλιο και σε άλλα όργανα.

  

Χρηματοδότηση:

 Αυτή η έρευνα δεν έλαβε συγκεκριμένη χρηματοδότηση.

 Δήλωση θεσμικού συμβουλίου αναθεώρησης:

Σύμφωνα με το Ιατρικό Επιμελητήριο του Κράτους Σαξονίας (Ethikkommission Landesärztekammer Sachsen), δεν απαιτείται ρητή δεοντολογική έγκριση για τις αναφορές περιστατικών νεκροψίας, εφόσον λήφθηκε ενημερωμένη συγκατάθεση από το δικαιούχο άτομο και όλα τα δεδομένα είναι ανώνυμα.

 

Παραπομπή: Πολυεστιακή νεκρωτική εγκεφαλίτιδα και μυοκαρδίτιδα μετά από εμβολιασμό με mRNA BNT162b2 κατά του COVID-19